Hochfester Stahl und Aluminium sind die wichtigsten Leichtbauwerkstoffe der CLS-Karosserie. Aluminium kommt dort zum Einsatz, wo es gegenüber Stahl die meisten Vorteile bietet - zum Beispiel für die Herstellung der Hutablage, des Frontmodulträgers und der Rückwand hinter der Fondsitzlehne.
Alle anderen Komponenten der Rohbaukarosserie bestehen aus Stahlblech, wobei der Gewichtsanteil hochfester Legierungen 47,5 Prozent beträgt. Dazu gehört auch ein neuartiger Dualphasenstahl, der sich dank seiner besonderen zweiphasigen Mikro-Struktur durch hohe dynamische Festigkeit auszeichnet und deshalb extremen Belastungen standhält. Verschiedene Teile des Unterbodens sowie die Verstärkungen im Bereich der Stoßfänger und der Federn bestehen aus diesem Hightech-Material. Einen weiteren Beitrag zur Gewichtseinsparung leistet die Reserveradmulde aus faserverstärktem Kunststoff.

Das bei anderen Mercedes-Modellen bewährte Modulkonzept für die Konstruktion der Front- und Heckpartie übernehmen die Sindelfinger Fachleute auch für die CLS-Klasse, verbessern damit die Reparaturfreundlichkeit der Karosserie und vereinfachen zugleich die Karosseriemontage. Der Grund: Front- und Heckmodul sind mit der Karosseriestruktur verschraubt und lassen sich deshalb bei einer Unfallreparatur ohne aufwändige Schweißarbeiten austauschen.