Durch das einzigartige, viertürige Coupé-Konzept gelang es Mercedes-Benz, die formale Faszination eines Coupés mit der Funktionalität, dem Komfort und der Alltagstauglichkeit einer Limousine zu kombinieren. Das zeigen nicht nur die Formgestaltung der Karosserie, sondern auch die Dimensionen des Innenraums. Hier bietet die neue CLS-Klasse einen deutlichen Mehrwert gegenüber anderen Coupés: Die Kopffreiheit (vorn 975 Millimeter, hinten 924 Millimeter), der Schulterraum (vorn 1429 Millimeter, hinten 1422 Millimeter) sowie die Ellenbogenfreiheit (vorn 1472 Millimeter, hinten 1464 Millimeter) überragen die in dieser Fahrzeugklasse üblichen Maße deutlich. Auch der Sitzplatzabstand liegt mit 829 Millimetern auf dem Niveau einer Limousine.
Als vollwertiges Reise-Auto für vier Personen erweist sich die CLS-Klasse auch beim Blick in den Kofferraum. Durch die Positionierung des Kraftstoffbehälters unter den Fondsitzen und die Ausnutzung der Reserveradmulde als zusätzliche Gepäckbox bietet er nach der VDA-Messmethode ein Fassungsvermögen von bis zu 505 Litern (CLS 350) - genügend Stauraum für Koffer, Golf-Bags oder andere Gepäckstücke. Mit diesem Ladevolumen übertrifft die CLS-KLasse manche Limousine und jedes andere Coupé. Die neue Mercedes-Modellreihe ist serienmäßig mit dem Reifendichtmittel TIREFIT ausgestattet, sodass in der Reserveradmulde Platz für die praktische Gepäckbox entstand; sie wird durch einen stabilen Deckel vom übrigen Kofferraum abgetrennt und hat ein Fassungsvermögen von 42 Litern.