Erstmals in dieser Fahrzeugklasse ist für die B-Klasse das präventive Insassen­schutzsystem PRE-SAFE® verfügbar. Damit wird diese Innovation, die 2002 in der S-Klasse ihre Premiere feierte, weiter in die unteren Automobilklassen getragen. Kern von PRE-SAFE®sind die reversible Gurtstraffung, die Schließung von Seitenscheiben und Schiebedach bei kritischer Querdynamik und die Verstellung des vollelek­trischen Beifahrersitzes mit Memory-Funktion in eine für die Wirkung der Rückhaltesysteme optimale Position. Die Aktivierung von PRE-SAFE® erfolgt grundsätzlich bei kritischer Längs- und Querdynamik, kann aber auch beim Eingriff von bestimmten Assistenzfunktionen erfolgen.
Die Rückhaltesystemausstattung berücksichtigt besonders den Einsatz der B Klasse als Familienfahrzeug. Daher wurde auf die Sicherheit der Fondinsassen großen Wert gelegt. Gurtstraffer, Gurtkraftbegrenzer und Gurthöhenversteller sind auf den äußeren Plätzen serienmäßig, Fondsidebags sind auf Wunsch verfügbar.
Wie beim Vorgänger sind auch integrierte Kindersitze und die Au­tomatische Kindersitzerkennung (AKSE) lieferbar. Fahrer und Beifahrer ver­fügen über neuartige Pelvisbags, die das Becken und den gesamten Oberkör­per abdecken können. Für den Kopfschutz wird serienmäßig ein Windowbag verbaut.